Fue el penúltimo de los 12 hijos del matrimonio de Antonio Pérez y Julia Rodríguez.
El 2 de octubre de 1987 fue escogido de nuevo por su partido, candidato a la Presidencia de la República, resultando electo en los comicios del 4 de diciembre de 1988 con 3.879.024 votos (52, 91% de los sufragantes) para el período 1989-1994. Durante su segundo mandato, le tocó enfrentar graves manifestaciones de violencia cívica y militar, una intensa oposición política, y un antejuicio de mérito ante la Corte Suprema de Justicia por malversación de fondos públicos. El 16 de febrero de 1989 presentó ante el país un programa de ajustes macroeconómicos de orientación neoliberal con cuya aplicación se buscaba resolver los problemas nacionales de mayor entidad y encausar, sus acciones hacia la normalización de las variables fundamentales. Entre las primeras medidas puestas en práctica estuvo el aumento del precio de la gasolina, lo que incidió significativamente en el encarecimiento del transporte colectivo, por lo que los días 27 y 28 de febrero de 1989 surgieron una serie de protestas, realizadas por quienes viviendo en las ciudades-dormitorios de Caracas debían trasladarse a diario a trabajar en esta capital. En poco tiempo, el movimiento que comenzó en Guarenas se extendió rápidamente a Caracas y otras ciudades—La Guaira, Valencia, Barquisimeto, Mérida, Guayana y los Valles del Tuy—convirtiéndose en pobladas que saquearon todo lo que se encontraba a su paso, hecho éste que obligó a las fuerzas del gobierno actuar con todo rigor, incluida la utilización del Ejército.
Con motivo de los acontecimientos de los días 27 y 28 de febrero y los excesos represivos, el presidente Pérez perdió mucho de la popularidad que lo acompañó al comenzar su segundo mandato. Por tal motivo, en los días sucesivos se produjeron varias manifestaciones en su contra, las que conjuntamente con las críticas políticas formuladas por varios partidos y sectores, a él y a su programa, debilitaron el piso político en el que se sustentaba. En tal sentido, a pesar que durante este lapso se implementaron medidas (el aumento de sueldos, un programa de becas alimentarias, una política de subsidios directos a los componentes de la canasta alimentaria básica, así como la constitución de 42.000 hogares de cuidado diario) orientadas a compensar a las clases populares por el impacto en las mismas del programa de ajustes macroeconómico de Pérez, la situación social empeoró progresivamente. En la madrugada del 4 de febrero de 1992 Venezuela entera fue sacudida por un intento de golpe de Estado cuyos dirigentes proclamaban su justificación en el deterioro de la situación social y el aumento de la corrupción administrativa. Derrotada la sublevación por las fuerzas leales al presidente y recluidos sus cabecillas en prisión Carlos Andrés Pérez se comprometió ante la opinión pública a corregir algunos aspectos de sus medidas; pero la dinámica iniciada no podía ser objeto de contramarchas inmediatas, por lo que el proceso de deterioro no se detendría.
El 27 de noviembre de 1992, se produjo una nueva asonada militar, ésta de mayor gravedad que la anterior debido a la participación de parte de la Fuerza Aérea, por la jerarquía de sus máximos dirigentes y la incorporación al mismo de sectores civiles. Sin embargo, luego de combates por aire y por tierra los sublevados fueron vencidos por las fuerzas que se mantuvieron al lado del presidente. Pese a la derrota de los alzamientos militares, la presión política contra Carlos Andrés Pérez se incrementó, llegando a expresarse en la propuesta de su remoción del cargo. En marzo de 1993 el fiscal general de la República introdujo una acusación en su contra por malversación de 250 millones de bolívares de la partida secreta por cuyo manejo era responsable. El 20 de mayo siguiente la Corte Suprema de Justicia dictaminó que había méritos suficientes para su juicio, por lo que el Congreso Nacional resolvió destituirlo para que continuara dicho proceso. Una vez retirado de la Presidencia de la República fue consignado en el Retén Judicial de El Junquito y de allí, en aplicación de las previsiones legales relativas a límites de edad para el encarcelamiento, pasó a su casa donde fue recluido en espera de la sentencia del caso. El 30 de mayo de 1996, la Corte Suprema de Justicia lo condenó por malversación genérica agravada a 2 años y 4 meses de arresto domiciliario.
